BIOFARMACEUTIKÁ

Od objavu po schválenie –

Racionálny dizajn liečiva,
Ochrana duševného vlastníctva
Schvaľovací a výrobný proces

Liečivá biologického pôvodu

Krvné produkty

Hematológia

Vakcíny

Prevencia inf. chorôb

Protilátky

Prevencia a diagnostika

Inzulín

Diabetes melitus

Enzýmy a hormóny

Široké spektrum využitia

Trombolytiká

Liečba infarktov

Antibiotiká

Liečba inf. chorôb

Rastlinné alkaloidy

CNS, zníženie bolesti

Biofarmaceutiká



Sú produkované s využitím rDNA a GMO


Hemokoagulačné a antikoagulačné faktory



Interferóny a interleukíny



Rastové faktory



Enzýmy a hormóny



Vakcíny a monoklonálne protilátky



http://www.accessexcellence.org/AB/BA/ The_Biopharmaceutica

ls.html



www.biopharma.com aj www.bio.org



Expresné systémy:

prokaryotické aj eukaryotické

GMM, TK, GMR a GMZ

Z HISTÓRIE



1953 objav štruktúry DNA



1966 rozlúštenie genetického kódu



1971 prvý syntetický gén – tRNA



1973 patent na techniky rDNA



1977 rh-Inzulín



1979 rh-Somatotropín



1982 patent a schválený FDA HUMULIN

+ viac ako 300 nových preparátov na viac ako 400

diagnóz

OD OBJAVU PO SCHVÁLENIE



Objav – racionálny dizajn liečiva



Počiatočná charakteristika P1



Predklinické skúšky – uspeje len 10%



Regulačné schválenie pre KS



KS = Klinické slúšky I., II a III stupňa

„Drug Master File” P2


Schválenie a povolenie výroby



Schválenie a povolenie predaja



Postmarketingové štúdie a ZISK

HODNOTA BIOFARMACEUTÍK

Inzulín

D. melitus

1982

1000milUSD

R. hormón

Deficit rastu

1985

660

Alfa-IFN

Anti-virus

1986

1000

tPA

Infarkty

1987

1000

Erytropoietin

Anemia

1989

1800

Gama-IFN

Chr. zapal

1990

45

GCSF

neutropenia

1991

870

Interleukin2

Rakovina

1992

50

Faktor VIII

hemofília

1993

445

Údaje sú z roku 2000

OBJAV LIEČIVA



Príčiny ochorenia



Fyziologická odpoveď organizmu



Biologická aktivita molekúl



Je logickou aplikáciou, ktorá je založená

na využití teoretických poznatkov

biochémie, fyziológie a mnohých ďalších

biologických disciplín

RACIONÁLNY DIZAJN LIEČIVA



Genomika a funkčná proteomika



3Dmodelovanie, NMR, rtg-kryštal. ai.

Dizajn PNP inhibítora – zvyšuje účinnosť liečby ddINOZÍNOM

ZÁKLADNÁ CHARAKTERISTIKA



Fyzikálno-chemické vlastnosti



Biologické účinky – predpoklad



Metabolizmus a degradácia



Predpokladané vedľajšie účinky



Výrobný proces vrátane purifikácie



Dávkovanie a indikácia

Patent 1

PATENTOVÉ KONANIE



Monopol garantovaný patentovým

úradom pre objaviteľa na komerčné

využitie objavu najviac na 20 rokov,



Okrem tzv. „orphan drugs”



Patentuje sa aj výrobný proces P2

a využitie – indikácia liečiva P3-n
Podmienkou patentovateľnosti je tzv.
„ľudský faktor”

PREDKLINICKÉ SKÚŠKY



Farmakokinetika



Farmakodynamika



Štúdium toxicity –krátkodobej,

dlhodobej, reproduktívnej a LD50



Mutagenicita



Karcinogenicita



Alergenicita



Imunogenicita

DMF

KLINICKÉ SKÚŠKY



Prvý stupeň – vylúči riziko, optimalizuje

preskripciu (spôsob aj frekvenciu)

1 rok na 10-100 zdravých d.


Druhý stupeň – dokáže bezpečnosť,

naznačí efektívnosť
1-2 roky na 200-300 pacientoch


Tretí stupeň – potvrdí bezpečnosť a

efektívnosť končí, keď potvrdí
hore uvedené *

DIZAJN KS a PRODUKCIA



Kontrola – náhodná, nenáhodná

- skrížená kontrola
- slepá vzorka


Výber – odstráni subjektívny faktor

Charakteristika
A predklinika -

mg

KS I, II a II
Poloprevádzka -

g

PRODUKCIA

komerčného

preparátu – výroba

10-100 kg

VÝROBNÝ PROCES I



Up-stream procesy


Zbierka kmeňov



Laboratórne merítko



Malý bioreaktor



Down-stream procesy


Purifikácia produktu



Analýza produktu



Lieková formulácia produktu, balenie

EKOKINÁZA – racionálny dizajn tPA



Gén skrátený na 355 AK, nevyžaduje GLY



Obsahuje fibrín selektívnu doménu



Má zachovanú proteázovú aktivitu

E.

coli

fermentácia

sedimentácia

Disrupcia

Afin. Chrom.*

Sedimentácia IT

renaturácia

diafiltrácia

ionomenič

ultrafiltrácia

lyofilizácia

formulácia

ultrafiltácia

EKOKINÁZA

Na trhu EÚ od r. 1996 v USA nie! Majú CathFlo Activase 

VÝROBNÝ PROCES II



Zásady GGMP – kvalita riadenia

- kvalita personálu
- stroje a zariadenia
- dokumentácia
- analýza a kontrola



Stroje a zariadenia – musia maximálne

efektívne zabrániť kontaminácii

produktu

„ČISTÉ PRIESTORY”



Dezinfikovateľné povrchy



Filtrovaný vzduch –HEPA filtre

Air-lock



Vstupy a výstupy a čistej komory

EU normy pre čisté komory



Maximum povolených častíc na m3

Trieda v čase

kľudu

v čase

prevádzky

> o,5um

> 5um

> 0,5um

> 5um

A

3 500

0

3 500

0

B

3 500

0

350 000

2 000

C

350 000

2 000

3500000 20 000

D

3500000 20 000

nd

nd

USA A+B = Class 100M3.5 C= Class 10000M5.5 D= Class 100000M6.5

„ČISTÁ VODA”



Najvyšší štandard kvality- API (WFI)



Musí byť „apyrogénna” – má vlastný

okruh

Čistenie pitnej vody:

filtrácia

organická pasca

aktívne uhlie

ANEX

WFI

reverzná osmóza

/destilácia

mikrofilter

KATEX

Na 1 kg biofarmaceutika fermentáciou potrebujete 30 000 l WFI!!!

FINÁLNY PRODUKT



Liekopis „Martindale” viac ako 5000 l.



Lieková formula – obsahuje všetky

prídavné látky, ktoré sa nachádzajú v

konečnom produkte okrem látky účinnej



Analýza produktu:

ELFO - denaturačná, nedenaturačná,

- kapilárna, 2D, izoelektrofokusácia,

- HPLC, MS, AA, imunoassay ap.

SCHVAĽOVACIE KONANIE USA



FDA – je súčasťou D. Health &Humanity

Services



CDER – posudzuje predkliniku,

- dohliada na výrobu

- chráni práva pacientov



NDA- 300kapitol 120 000 strán,

20-30 mesiacov do skončenia KS



PLA spis má 15 častíviac ako 400 strán

„clock-stop“ najviac 30 dní

NDA = New Drug Application, PLA = Product Licence Application

SCHVAĽOVACÍ PROCES EÚ



EMEA – závisí od národných autorít

„clock-stop“ sa predĺži na 100-200 dní

Ciele – zjednodušiť a harmonizovať schvaľovací

proces – jednotný trh

Prekážka: jazyková bariéra(návody)



MAKRETING 33% EU,31%USA,21%J 15%

371mil 249mil 124mil ZS.