Monogénna dedičnosť u človeka

Základné pojmy:
 formálna genetika – študuje vzťahy medzi génmi pri utváraní

dedičných znakov, prenos génov a znakov v rodinách a v
rodokmeňoch

 lokus – špecifické miesto na chromozóme
 ľudská génová mapa – schéma usporiadania génov na

chromozómoch

 alely – štrukturálne odlišné formy určitého génu
 dvojalelizmus – na danom lokuse sa môžu vyskytnúť len dve

alely

 mnohonásobný alelizmus – na danom lokuse sa môže

vyskytnúť veľa alel (u konkrétneho jedinca však samozrejme
len dve)

Genotyp a fenotyp: vzťahy medzi alelami

Alely na každom lokuse sa vyskytujú v homologických

pároch

 homozygot – rovnaké alely na obidvoch homologických

lokusoch

 heterozygot – rôzne alely na homologických lokusoch
 genotyp – pár alel na danom lokuse alebo aj súbor

definovaných alel na viacerých lokusoch

 fenotyp – vonkajší prejav určitého genotypu

 možno charakterizovať na rôznych úrovniach



na molekulárnej (napr. štruktúra polypeptidu)



na biochemickej (uplatnenie polypeptidu v metabolizme a p.)



na funkčnej/morfologickej

 fenotyp môže označovať aj súbor znakov na viacerých lokusoch,

resp. všetky znaky určitého jedinca

Genotyp a fenotyp: vzťahy medzi alelami – pokr.

Fenotypový prejav dvojice alel na homologických lokusoch

závisí od vzájomného funkčného vzťahu alel

 vzťah dominancie a recesivity

 alela D sa nazýva dominantná voči alele d (recesívnej) vtedy,

ak u heterozygota Dd nevieme odhaliť fenotypový prejav alely d

 jestvujú iba 2 fenotypové katagórie



dominantný (s genotypom DD a Dd)



recesívny (s genotypom dd)

 vzťah kodominancie (intermediarity)

 alely D a d sa nazývajú kodominantnými, ak u heterozygota Dd

dokážeme odhaliť účinok obidvoch alel

 všetky 3 genotypy (DD, Dd, dd) možno od seba fenotypovo

odlíšiť

 intermediarita (neúplná dominancia) – špeciálny prípad, fenotyp

heterozygota leží medzi fenotypmi obidvoch homozygotov

Vzťahy medzi alelami – pokr.

 pojmy dominancia, recesivita, kodominancia a intermediarita

majú relatívnu platnosť – závisia od toho, na akej úrovni
hodnotíme fenotypový prejav určitého alelového páru

 napr. gény kódujúce enzýmy – na úrovni funkcie vzťah

dominancie a recesivity, na úrovni enzýmovej aktivity vzťah
intermediarity

 vyjadrujú vlastnosti alel a vzťah medzi nimi

 istá alela môže byť voči jednej alele recesívna, nad inou

dominantná a s ďalšou v kodominantnom vzťahu



napr. ABO systém:



A2 je recesívna voči A1 – nevieme rozoznať A1A1 od A1A2



kodominatná voči B - A2B vieme rozoznať od A2A2 aj BB



a dominantná nad 0 –A20 nevieme rozoznať od A2A2

 v prenesenom zmysle sa týmito pojmami označujú aj

príslušné fenotypy (dominantný, recesívny fenotyp)

Vlastnosti alel

 variabilná expresivita – jeden a ten istý genotyp utvára u

rozličných jedincov kvalitatívne či kvantitaívne odlišné formy
znaku

 najčastejšie sa objavuje u heterozygotných genotypov
 zväčša sa nedá určiť, či je príčinou vplyv ne alelických génov

alebo vonkajšieho prostredia

 neúplná penetrancia – udáva podiel (%) nositeľov

príslušného znaku spomedzi všetkých jedincov s daným
genotypom

 100% - genotyp vedie k utvoreniu znaku u všetkých jeho

nositeľov

 najčastejšie sa tiež objavuje u heterozygotných genotypov
 príčinou môže byť vplyv iných génov alebo prostredia

Sú vlastne vyjadrením našich nedostatočných vedomostí o

etiológii a spôsobe dedičnosti daného znaku

Vlastnosti alel – pokr.

 pleiotropický účinok – gén, ktorý vyvoláva u svojho nositeľa

viacero rozličných, zdanlivo nesúvisiacich vonkajších prejavov

 často spojené s variabilnou expresivitou
 častý pri takých génoch, ktoré sa exprimujú v rozličných tkanivách (CF)

 genetická heterogenita – rozličné genotypy vyvolávajú veľmi

podobný fenotypový prejav

 alelová heterogenita – rozličné alely jedného lokusu zapríčiňujú

rovnaký fenotyp (veľmi častý jav, pri väčšine genetických ochorení sa
našlo veľké množstvo rozličných alel – mutácií)

 lokusová heterogenita – nealelické gény zapríčiňujú veľmi podobný

fenotyp (napr. hluchota – známych viac ako 100 génov)



napr. ak bielkovina sa skladá z 2 al. viac polypeptidov kódovaných
rozličnými génmi (hemoglobín – hemoglobinopatie)



bielkovina (enzým) je súčasťou metabolickej dráhy - deficit
ktoréhokoľvek enzýmu môže viesť k nedostatku výsledného produktu



morfologický podklad – napr. funkčná schopnosť sluch. orgánu závisí
od správneho vývinu jeho jednotlivých zložiek

 fenokópia - negenetická príčina vedie k fenotypu, podobnému k

genetickej poruche (napr. hluchota, talidomid)

Monogénna dedičnosť

 monogénne dedičnými nazývame také znaky, pri kt. jednotlivé

fenotypové kategórie sú podmienené genotypom na jedinom lokuse

 rozlišujeme:

 autozómovú d. – gény lokalizované na autozómoch
 gonozómovú d. (viazanú na pohlavie) – gény lokalizované



na X chromozóme – X-chromozómová al. X-viazaná d.



na Y chromozóme – holandrická d.

 podľa charakteru zodpovednej alely hovoríme o

 kodominantnej (intermediárnej)
 dominantnej a
 recesívnej dedičnosti

 rodokmeň – obsahuje údaje týkajúcich sa študovaného znaku v

príbuzenstve (genealógia)

 používajú sa štandardné symboly
 generácie sa označujú rímskymi číslicami
 členovia jednej genrácie v rámci rodokmeňa arabskými, súrodenci v

poradí narodenia

 probandom sa rozumie jedinec, prostredníctvom ktorého sa rodokmeň

zaregistroval (označuje sa šípkou)

 zakresľovanie rozsiahlych rodokmeňov je náročné – počítačové

programy

Štandardné genealogické symboly

Gény a genotypy v rodinách: Mendelove zák.

 je zrejmé že Mendelové zákony platia aj pre človeka

Mendelove zákony – pokr.

 Pri dvojalelizme existuje 6 rozličných typov kríženia
 Vzájomné pomery jednotlivých genotypov v potomstve špecifického

kríženia sa nazývajú štiepné alebo segregačné pomery

 Porovnanie empiricky zistených segregačných pomerov s

teoretickými je základným prvkom genetickej analýzy dedičných
znakov a chorôb

 Pri kodominancii genotypové segregačné pomery sa zhodujú s

fenotypovými pomermi

 Pri domiancii/receisivite sa líšia

Mendelove zákony – pokr.

kríženie

DD

Dd

dd

DD x DD

1

0

0

DD x Dd

0,5

0,5

0

Dd x Dd

0,25

0,5

0,25

DD x dd

0

1

0

Dd x dd

0

0,5

0,5

dd x dd

0

0

1

autozómová dedičnosť –
pravdepodobnosť genotypov

Ž M

žena

XX Xx xx

muž

XY xY

XX

XY

0,5

0

0

0,5

0

XX

xY

0

0,5

0

0,5

0

Xx

XY

0,25 0,25 0

0,25 0,25

Xx

xY

0

0,25 0,25 0,25 0,25

xx

XY

0

0,5

0

0

0,5

xx

xY

0

0

0,5

0

0,5

X-viazaná dedičnosť

pravdepodobnosť genotypv

Autozómovo dominantná dedičnosť

 ak je dominantná alela D v populácii veľmi zriedkavá (dedičné och.)

je takmer isté, že jedinec dominantného fenotypu je heterozygot Dd

 takmer všetky manželstvá (kríženia), kt. postihnutí uzatvárajú sú

typu Dd x dd

 typické znaky dominantnej dedičnosti v rodokmeni:

 vertikálny prenos v rodokmeni (postihnuté dieťa má

postihnutého rodiča) cez viac generácií

 pravdepodobnosť postihnutia potomka postihnutého rodiča 0,5
 pravdepodobnosť postihnutia potomka ak sú obaja rodičia

postihnutí 0,75

 podiel postihnutých žien a mužov je rovnaký
 prenos do ďalšej generácie cez obidve pohlavia (z otca na syna

a dcéru a takisto z matky na syna aj na dcéru)

 zdraví súrodenci postihnutých majú zdravé deti (komplikácia –

neúplná penetrancia)

 v prípade nových mutácií často je zvýšený vek otcov
 génový produkt najčastejšie polypeptid morfologicko-štruktúrne-

ho charakteru (zriedkakedy enzým)

Autozómovo dominantná dedičnosť – štandardný

rodokmeň

Autozómovo recesívna dedičnosť

 ak je recesívna alela d v populácii veľmi zriedkavá (dedičné och.)

nachádza sa prevažne v heterozygotnej kombinácii Dd, len malá

časť alel je v homozygotnom stave dd (postihnutí)

 napr. pri početnosti alely 0,1% je v populácii na jedného homozygota až

2000 heterozygotných nosičov

 postihnutí môžu byť potomkami krížení Dd x dd, dd x dd, ale

takmer všetci postihnutí pochádzajú z kríženia typu Dd x Dd

 typické znaky recesívnej dedičnosti v rodokmeni:

 postihnutí zvyčajne len v jednej generácii (horizontálny prenos)
 rodičia postihnutých sú zvyčajne zdraví



pseudodominancia – ak je znak frekventný v malej izolovanej pop.

 pravdepodobnosť postihnutia ďalšieho súrodenca postihnutého

je 0,25 bez ohľadu na počet postihnutých v súrodenectve

 postihnutí majú zvyčajne zdravých potomkov (ale prenášačov)
 podiel postihnutých žien a mužov je rovnaký
 častejší výskyt príbuzenských sobášov u rodičov (alebo pôvod z

endogamnej izolovanej oblasti)

 na určenie spôsobu dedčnosti väčšinou nestačí jeden rodokmeň
 produktom génu je predovšetkým enzým (enzymopatie)

Autozómovo recesívna dedičnosť – štandardný

rodokmeň

AR dedičnosť a príbuzenské manželstvá

 čím zriedkavejší je znak, tým je väčšia pravdepodobnosť, že

heterozygotní rodičia príslušnú alelu zdedili od spoločného
predka (alela identická pôvodom) > zvýšená frekvencia
výskytu príbuzenských manželstiev medzi rodičmi postihnutých

 vzťah medzi frekvenciou recesívnej alely (q), frekvenciou

manželstiev medzi bratrancom a sesternicou v populácii (c) a
frekvenciou takých manželstiev medzi rodičmi postihnutých (k)
vyjadruje Dahlbergov vzorec:

k = c(1 + 15q) / c + 16q – cq

frekvencia q2

c = 0,5 %

c = 1 %

c = 2 %

c = 3 %

1 %

0,8

1,6

3,1

4,6

0,1 %

1,5

3,0

5,6

8,3

0,01 %

3,5

6,8

12,8

18,9

0,001 %

9,3

17,1

29,5

54,7

Skreslenie segregačného pomeru pri AR

dedičnosti

 zachytia sa len rodiny kde je aspoň jeden postihnutý
 čím menší počet detí v rodine, tým je pravdepodobnejšie, že ani jedno

nebude postihnuté

 napr. pri krížení Dd x Dd v dvojdetných rodinách:

 pravdepodobnosť, že ktorékoľvek dieťa bude zdravé = 3 / 4
 pravdepodovnosť, že bude postihnuté = 1 / 4
 v prípade 2 detí v rodine sú tri typy súrodenectiev s nasledovnou

distribúciou

 teda 9 zo 16 súrodenectiev nezachytíme
 segregačný pomer medzi zachytenými súrodencami = 8 / 14 namiesto

1 / 4

počet postihnutých

0

1

2

frekvencia

(3 / 4)2

9 / 16

2x(3 / 4) x (1 / 4)

6 / 16

(1 / 4)2

1 / 16

Skreslenie segregačného pomeru pri AR
dedičnosti – pokr.

Skreslenie segregačného pomeru pri AR dedičnosti
 teda priemerný počet postihnutých na jedno dvojdetné súrodenectvo

zachytené takým spôsobom (úplný záchyt) je: 8 / 7 = 1,143

 takým spôsobom môžeme vypočítať očakávaný počet postihnutých (r)

v s-detných súrodenectvách

 úplný záchyt – predpokladá, že s-detné súrodenectvá s r postihnutými,

sú zastúpené v analyzovanom súbore v takom istom pomere ako v
populácii > to je ale málokedy splnené

 jednotný záchyt – rodiny s väčším počtom postihnutých majú väčšiu

pravdepodobnosť sa dostať do súboru (s počtom r postihnutých r-krát
väčšiu)

s

úplný záchyt - r

jednotný záchyt - r

2

1,143

1,250

3

1,297

1,500

4

1,463

1,750

5

1,639

2,000

6

1,825

2,250

7

2,02,

2,500

Skreslenie segregačného pomeru pri AR
dedičnosti

Weinbergova metóda:

b = R - N / T – N

 N = celkový počet zachytených súrodenectiev
 T = celkový počet detí
 R = celkový počet postihnutých
 platí pre jednotný záchyt

 N = 8, T = 16, R = 10
b = 10 – 8 / 16 – 8 = 0,25

Dedičnosť viazaná na pohlavie

 znaky determinované génmi v pohlavných

chromozómoch

 X-chromozómovo dedičné (viazané na X-chromozóm)



X- chromozómovo dominantné - XD



X- chromozómovo recesívne – XR

 Y-chromozómovo dedičné, holandrická dedičnosť
 gény lokalizované v pseudoautozómovej oblasti pohlavných

chromozómov sa správajú ako autozómové gény

 u génov viazaných na X-chromozóm je rozdielné zastúpenie

genotypov u oboch pohlaví

 u mužov sú možné len dva genotypy: D s frekvenciou p a d s

frekvenciou q

 u žien niet rozdielu medzi autozómovými a gonozómovými

lokusmi: DD = p2, Dd = 2pq, dd = q2

Dedičnosť viazaná na pohlavie – pokr.

 aj keď génové frekvencie u oboch pohlaví sú rovnaké, pomer

pohlaví medzi jednotlivými fenotypmi nie je 1 : 1

 pre dominantný fenotyp platí vzťah:

dom. muž : dom. žena = p : p2 + 2pq = 1 : 1 + q
 ak je dominantná alela D veľmi zriedkavá p > 0 a q > 1,
> 1 : 1 + 1 = 1 : 2, teda bude 2x viac žien s dominantným

fenotypom

 pre recesívny fenotyp platí vzťah:

rec. muž : rec. žena = q : q2 = 1 : q
 ak je recesívna alela d veľmi zriedkavá q > 0 a p > 1
> 1 : 0, teda recesívny znak sa bude prakticky vyskytovať len u

mužov

XR dedičnosť

 zvyčajne postihnutí sú len muži (ich podiel v populácii = q)

 podiel žien prenášačiek v populácii je dvojnásobok podielu

postihnutých mužov (ak p>1 tak 2pq = 2q)

 postihnutí muži sa rodia nepostihnutým rodičom
 matka je zvyčajne asymptomatická prenášačka a môže mať

postihnutých príbuzných mužského pohlavia

 postihnutí muži neprenášajú ochorenie na svojich synov
 všetky dcéry postihnutých mužov sú prenášačky
 môže sa vyskytovať preskočenie generácie
 nie je zvýšený výskyt konsangvinity medzi rodičmi

postihnutých

 postihnutie žien môže nastať len:

 zväzok postihnutého muža so ženou prenášačkou
 inaktivácia „normálneho“ X-chromozómu u ženy prenášačky
 hemyzygotnosť pri Turnerovom sy (45, X0)
 neomutácia na identickom lokuse druhého X-chr. u prenášačky

XR dedičnosť – modelový rodokmeň

XR dedičnosť – modelové kríženia

XR dedičnosť – modelové kríženia

XD dedičnosť

 sú postihnutí muži aj ženy, ale podiel postihnutých žien v populácii

je zhruba 2x vyšší

 ženy sú mnohokrát miernejšie postihnuté ako muži
 potomok postihnutej ženy má 50 % riziko postihnutia bez ohľadu na

pohlavie

 postihnutý muž má všetky dcéry postihnuté a žiadného

postihnutého syna

Y-viazaná, holandrická dedičnosť

 postihnutí sú len muži
 všetci synovia postihnutých mužov sú tiež postihnutí
 v praxi zatiaľ nie je známa žiadna patológia, ktorá by sa prenášala

týmto spôsobom

• dedičnosť ovplyvnená (modifikovaná) pohlavím:
 determinovaná génmi na autozómoch
 postihnutí sú muži aj ženy ale majú odlišnú expresivitu

resp. penetranciu ochorenia

 napr. plešatosť a mužské hormóny
 hemochromatosis – prírodzená strata krvi pri menštruácii

•

dedičnosť obmedzená pohlavím:

 determinovaná génmi na autozómoch
 fenotyp (ochorenie) obmedzený len na jedno pohlavie

 napr. virilizácia žien postihnutých AR adrenálnou hyperpláziou
 sekundárne pohlavné znaky

Mitochondriálna dedičnosť

 všeobecne bunka obsahuje niekoľko tisíc kópii mtDNA

(13

štruktúrnych a 24 rRNA/tRNA)

 homoplazmia – prevažná väčšina kópií mtDNA je identická
 heteroplazmia – výskyt minimálne 2 typov mtDNA v

detegovateľnom podiele

 pre mtDNA je charakteristická mutačná frekvencia (10 – 20 x

vyššia ako pre jadrovú DNA)

 hojnejší výskyt voľných radikálov
 nižšia účinnosť reparačných mechanizmov
 fenotypový dopad ale menej závažný (veľa kópií v bunke)

 hlavná úloha mt. je dodávanie energie pre metabolické

procesy > poruchy mt. postihujú bunky s vysokými
nárokmi na energiu (nervové bunky, svalové bunky)

Mitochondriálna dedičnosť – pokr.

 náhodná segregácia mtDNA počas mitózy

 u heteroplazmického jedinca v niektorých tkanivách môže prevládať

mutantná mtDNA > patológia

 u iného s tou istou heteroplazmiou v iných tkanivách > heterogenita

 prenos mtDNA na potomka výlučne cez vajíčko – maternálna,

matrilineárna, cytoplazmatická dedičnosť

rodokmeň mt dedičnosti v prípade homoplazmie

Mitochondriálna dedičnosť – pokr.

 heteroplazmia matky – komplikujúca okolnosť pri prenose

 náhodná segergácia mt počas meiózy



variabilná expresivita u jedincov v matkinej línii



preskočenie generácie v matkinej línii

 potreba vyšetrenie viac ako jeden typ buniek a viac ako jedného

člena rodiny

Príbuzenské kríženie - inbríding



inbríding – uzatváranie manželstiev medzi geneticky príbuznými



geneticky príbuzní sú dvaja jedinci, ktorí majú aspoň jedného

spoločného predka (v praxi, ak ten predok nie je vzdialenejší ako 4-5

generácií)

 systematický in. – príbuzenské maželstvá s definovaným typom príbuznosti

(napr. bratranec-sesternica)

 nesystematický in. – manželstvá v rámci malej geneticky izolovanej

populácii



inbredný jedinec – jedinec, kt. na danom lokuse môže mať dve alely

identické pôvodom

 alely identické pôvodom (IBD – Identity By Descent) – pochádzajú od

spločného predka,

 alely identické stavom (IBS – Identity By State) – determinujú rovnaký

génový produkt

 IBD sú vždy IBS (s výnimkou nových mutácií), ale naopak to neplatí
 IBS môžu byť IBD (napr. mutácie pre zriedkavé ochorenia – F508del pre CF

v europských populácjach – haplotypová analýza)

Inbríding – pokr.

 koeficient inbrídingu, F – prvadepodnosť, s akou jedinec nesie na

špecifickom lokuse dve alely identické pôvodom

P

xx = (1/2)

3

x (1/2)2 = (1/2)5 podobne vypočítame aj P

yy

P

xy/x=y = 2 x (1/2)

3

x (1/2)2 x F

A = (1/2)

4

x F

A

F

E/A = Pxx + Pyy + Pxy/x=Y = (1/2)

4

(1 + F

A)

Inbríding – pokr.

 všeobecný vzorec na výpočet F:
F

E/A = (1/2)

m+n-1

(1 + F

A)

 m – počet generačných krokov medzi A a E prostredníctvom

jedného rodiča

 n - počet generačných krokov medzi A a E prostredníctvom

druhého rodiča

 ak je viac ako jeden spoločný predok, F sa podobným spôsobom

vypočíta pre každého z nich a tieto čiastkové F sa sčítajú

Koeficient príbuznosti, R – udáva pravdepodobnosť, s akou majú

dvaja príbuzný na špecifikovanom lokuse alely IBD

 inými slovami je to podiel alel, ktoré majú dvaja jedinci spoločné

pôvodom medzi všetkými ich alelami

 R (rodičov) = 2 x F (potomka)

 R nemusí mať nič spoločné s inbrídingom, iba určuje do akej miery sú

dve osoby príbuzné, ale nehovorí nič o tom, či uzavreli manželstvo a

splodili potomstvo

Najčastejšie typy príbuznosti

Typ príbuznosti

R

F

ich

potomka

brat-sestra, rodič-dieťa

1/2

1/4

strýko-neter, teta-
synovec

1/4

1/8

bratranec-sesternica

1/8

1/16

bratranec-dieťa
sesternice, a naopak

1/16

1/32

bratranec a sesternica
druhého st.

1/32

1/64